OZAWADE 18 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Dernière révision : 18/11/2024

Taux de TVA : 2.1%

Prix de vente : 235,45 €

Taux remboursement SS : 65%

Base remboursement SS : 235,45 €

Laboratoire exploitant : BIOPROJET PHARMA

Source : Base Claude Bernard

Ozawade est indiqué pour améliorer l'éveil et réduire la somnolence diurne excessive (SDE) chez les patients adultes présentant un Syndrome d'Apnées-Hypopnées Obstructives du Sommeil (SAHOS) dont la somnolence n'a pas été traitée de manière satisfaisante par un traitement primaire du SAHOS tel que la Pression Positive Continue des voies aériennes (PPC) ou ne tolérant pas ce traitement.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Affections psychiatriques

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques tels qu'une anxiété sévère ou une dépression sévère avec un risque d'idées suicidaires. Des cas d'idées suicidaires ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents psychiatriques traités par le pitolisant.

Insuffisance hépatique

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), et la posologie doit être adaptée conformément à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Affections gastro-intestinales

Des cas de troubles gastriques ont été rapportés avec le pitolisant, par conséquent, il doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles gastriques liés à l'hyperacidité (voir rubrique Effets indésirables) ou en cas de co-administration avec des médicaments irritants gastriques tels que les corticostéroïdes ou AINS (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles de la nutrition

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'obésité sévère ou d'anorexie sévère (voir rubrique Effets indésirables). En cas de changement de poids significatif, le traitement doit être réévalué par le médecin.

Troubles cardiaques

Dans deux études spécifiques, des doses de pitolisant supra-thérapeutiques (6 à 12 fois la dose thérapeutique, c'est-à-dire de 108 mg à 216 mg) ont produit une prolongation légère à modérée de l'intervalle QTc (10-13 ms). Les patients souffrant de maladie cardiaque, d'hypertension à risque d'évènements cardiovasculaires majeurs (ECM), traités avec d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT ou pouvant augmenter le risque de troubles de la repolarisation, ou traités avec des médicaments augmentant de manière significative la Cmax et l'ASC (aire sous la courbe) du pitolisant (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique modérée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Épilepsie

Des convulsions ont été rapportées à des doses élevées dans des modèles animaux (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Dans les études cliniques, un cas d'aggravation d'épilepsie a été rapporté chez un patient épileptique. Il convient d'être prudent chez les patients souffrant d'épilepsie sévère.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Fertilité, grossesse et allaitement).

Interaction avec d'autres médicaments

L'association du pitolisant avec les substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Abus, effet rebond, mésusage

Dans une étude spécifique, le pitolisant a montré un signal nul ou très faible suggérant un abus à la dose thérapeutique de 36 mg et à des doses allant jusqu'à 216 mg ; par conséquent, le potentiel d'abus ou de drogue récréative avec le pitolisant est très faible.

Aucun effet rebond n'a été observé au cours des études cliniques. Cependant, l'arrêt du traitement doit être surveillé.

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : céphalée 9,5%, insomnie (tous types) 8,0%, anxiété 2,7%, nausée 2,3%, douleur abdominale 1,9% et vertige 1,7%.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été reportés lors des études cliniques conduites avec le pitolisant. Ils sont listés selon les termes préférentiels MedDRA par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Zona

Infection virale des voies aériennes supérieures

Affections hématologiques et du système lymphatique

Alanine aminotransférase augmentée

Cholestérol sanguin augmenté

Pression artérielle augmentée

Triglycérides sanguins augmentés

Enzyme hépatique augmentée

Transaminases augmentées

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Intolérance à l'alcool

Appétit augmenté

Hypoglycémie

Poids diminué

Poids augmenté

Affections psychiatriques

Insomnie (tous types)

Trouble anxieux

Trouble du sommeil

Excitation confusionnelle

Troubles et perturbations de l'humeur dépressive

Peur Irritabilité

Troubles de la nervosité

Trouble de la libido

Réaction de panique

Syndrome de sevrage

Affections du système nerveux

Céphalée

Trouble du sommeil lié au rythme circadien

Sensation vertigineuse

Dysgueusie

Hyperactivité psychomotrice

Migraine

Paralysie du sommeil

Hypotonie

Affections oculaires

Gonflement palpébral

Sécheresse oculaire

Photopsie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertige

Acouphène

Affections cardiaques

Bloc auriculoventriculaire du premier degré


Palpitations

Tachycardie

Extrasystoles ventriculaires

Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

Fréquence cardiaque augmentée

Affections vasculaires

Bouffée de chaleur

Hypertension

Crise aiguë d'hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bâillement

Toux

Dyspnée nocturne

Affections gastro- intestinales

Nausée / Vomissement

Douleur abdominale et gêne abdominale

Diarrhée

Constipation

Bouche sèche

Entérocolite

Selles décolorées

Trouble gastro-intestinal

Odeur de l'haleine Flatulence

Hémorragie rectale

Hypersécrétion salivaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

Hyperhidrose

Prurit

Érythème

Sueur froide

Sueurs nocturnes

Dermatite solaire

Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif

Gêne dans un membre

Contractures musculaires

Myalgie

Arthralgie

Tendinite

Affections du rein et des voies urinaires

Pollakiurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleur et gêne

Asthénie

Fièvre

Soif

Œdème périphérique

Description de certains effets indésirables

Céphalée et insomnie

Au cours des études cliniques dans l'indication du SAHOS, des épisodes de maux de tête et d'insomnie ont été rapportés (9,5% et 8,0%) plus fréquemment chez les femmes (maux de tête et insomnie) et chez les personnes âgées (insomnie). La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La posologie doit être adaptée en conséquence.

Troubles gastriques

Des troubles gastriques, causés par l'hyperacidité, ont été rapportés au cours des études cliniques chez 3,5 % des patients recevant du pitolisant. Des taux plus élevés de nausées ont été rapportés chez les femmes. Ces effets étaient généralement d'intensité légère à modérée. Si ces effets persistent, un traitement correctif avec un inhibiteur de la pompe à protons peut être initié.

Patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) faible/normal (<25)

Des céphalées, insomnies, nausées et anxiété ont été rapportées en plus grand nombre chez les patients avec un IMC (indice de masse corporelle) faible ou normal. La posologie doit être adaptée en conséquence.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

PRUDENCE en cas de consommation de millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence).

FEMMES EN AGE DE PROCREER : UTILISER une contraception efficace non hormonale pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la femme utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation du pitolisant chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité. Chez le rat, le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le pitolisant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques pour le fœtus.

Allaitement

Une étude animale a montré que le pitolisant et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec le pitolisant (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Une étude sur des animaux a montré des effets sur les paramètres du sperme, sans impact significatif sur la reproduction chez les mâles et une diminution du pourcentage de fœtus vivants chez les femelles traitées (voir rubrique Données de sécurité préclinique).


Interactions pharmacodynamiques

Antidépresseurs

Les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques (par exemple imipramine, clomipramine ou mirtazapine) peuvent modifier l'efficacité du pitolisant car ils possèdent des propriétés antagonistes du récepteur de l'histamine H1 et peuvent annuler l'effet de l'histamine endogène libérée dans le cerveau sous l'effet du traitement par le pitolisant. Une alternative doit être utilisée.

Antihistaminiques

Les antihistaminiques (antagonistes du récepteur H1) qui traversent la barrière hémato-encéphalique (par exemple maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphenhydramine, prométhazine, mépyramine et doxylamine) peuvent altérer l'efficacité du pitolisant et une alternative doit être utilisée.

Médicaments allongeant l'intervalle QT ou connus pour augmenter le risque de troubles de la repolarisation (halopéridol, rispéridone, érythromycine, clarithromycine, roxithromycine, loratadine, sildénafil).

L'association avec le pitolisant doit être faite sous une surveillance étroite (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Chez les sujets métaboliseurs intermédiaires, extensifs (normaux) ou ultra-rapides du CYP2D6, le CYP2D6 est la principale enzyme impliquée dans la biotransformation du pitolisant, le CYP3A est impliqué dans une moindre mesure. Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2D6 ou métaboliseurs intermédiaires, extensifs ou ultra-rapides du CYP2D6 prenant des inducteurs du CYP3A, le CYP3A est significativement impliqué dans la biotransformation du pitolisant et le CYP2D6 est impliqué dans une moindre mesure.

Médicaments affectant le métabolisme du pitolisant
- Inhibiteurs du cytochrome CYP2D6
Les inhibiteurs du CYP2D6 auront très probablement un effet sur la pharmacocinétique du pitolisant chez les sujets qui sont des métaboliseurs intermédiaires, normaux ou ultra-rapides du CYP2D6 et ne prenant aucun inducteur du CYP3A, mais pas chez les sujets qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 ou des métaboliseurs intermédiaires et normaux ou ultra-rapides du CYP2D6 et prenant des inducteurs du CYP3A. Un ajustement de la posologie pendant l'association pourra éventuellement être envisagé en fonction de la réponse et de la tolérance individuelle.
La co-administration du pitolisant avec la paroxétine seule ou en association avec des inhibiteurs du CYP3A4, augmente de manière significative, et dans la même mesure, la Cmax moyenne et l'ASC0—72h du pitolisant d'environ 1,5 et 2 fois respectivement. Compte tenu du doublement de l'exposition au pitolisant, son administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple paroxétine, fluoxétine, venlafaxine, duloxétine, bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet), seuls ou en association avec des inhibiteurs du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole), doit être faite avec prudence.

- Inducteurs d'enzyme
Les inducteurs du CYP3A auront très probablement un effet sur la pharmacocinétique du pitolisant chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 et leur effet dans ces populations est actuellement inconnu. Une surveillance clinique doit être mise en place lorsque les deux substances actives sont associées avec éventuellement un ajustement de la posologie pendant l'association et une semaine après le traitement par l'inducteur. L'administration concomitante de doses répétées de rifampicine diminue de manière significative la Cmax moyenne et l'ASC (aire sous la courbe) du pitolisant d'environ 0,6 fois et 0,5 fois respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de pitolisant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) doit être faite avec prudence. Le millepertuis (Hypericum perforatum) ayant un effet inducteur puissant du CYP3A4, il convient d'être prudent lorsqu'il est associé au pitolisant.

- Inhibiteurs du CYP3A4
Compte tenu de la voie de biotransformation in vitro, les inhibiteurs du CYP3A4 pourraient avoir un effet sur la pharmacocinétique du pitolisant, plus particulièrement chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. La combinaison du pitolisant avec le jus de pamplemousse et l'itraconazole a été évaluée chez des volontaires sains. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre les médicaments n'a été mise en évidence avec l'une de ces combinaisons. hez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la co-administration du pitolisant avec la paroxétine (un puissant inhibiteur du CYP2D6) en association avec un inhibiteur du CYP3A4, peut augmenter modérément l'exposition par rapport à l'administration avec la paroxétine seule, confirmant l'impact clinique mineur de l'inhibition du CYP3A4. Cependant, sur la base de la voie de biotransformation, la prudence est de mise lorsque le pitolisant est co-administré avec à la fois des inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4, quel que soit le phénotype CYP2D6 des patients, en raison d'une diminution significative de la clairance et d'une augmentation de l'exposition.

- Autre
Dans une étude clinique à doses répétées, l'association du pitolisant avec le probénécide a diminué l'ASC du pitolisant d'environ 0,7 fois. Le mécanisme sous-jacent est inconnu. Un ajustement de la posologie au cours de l'association pourrait éventuellement être envisagé en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles.

Médicaments dont le métabolisme peut être affecté par le pitolisant
- Substrats des CYP3A4 et CYP2B6
Une étude d'induction clinique a montré que le pitolisant est un faible inducteur du CYP3A (réduction de 0,2 fois de l'exposition au midazolam). Il convient donc d'éviter l'association de pitolisant avec des substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple immunosuppresseurs, docétaxel, inhibiteurs de kinases, cisapride, pimozide, halofantrine) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). En ce qui concerne les autres susbtrats du CYP3A4, du CYP2C (par ex. repaglinide, phénytoïne, warfarine), de la P-gp (par ex. dabigatran, digoxine) et des UGT (par ex. morphine, paracétamol, irinotécan), il convient d'être prudent en surveillant leur efficacité sur le plan clinique.

L'association du pitolisant avec les contraceptifs oraux devra être évitée et une autre méthode de contraception fiable sera utilisée (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

- Substrats du transporteur OCT1
Le pitolisant peut être un inhibiteur cliniquement pertinent de l'OCT1 d'après des données in vitro et une interaction cliniquement pertinente peut se produire avec des substrats de l'OCT1 (par exemple, la metformine).

Même si la pertinence clinique de cet effet n'est pas démontrée, la prudence est recommandée lorsque le pitolisant est administré avec un substrat de l'OCT1 (par exemple, metformine (biguanides)) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

- Autre
L'association du pitolisant avec le modafinil ou l'oxybate de sodium a été évaluée chez des volontaires sains, aux doses thérapeutiques. Aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été mise en évidence avec le modafinil ou avec l'oxybate de sodium et aucun ajustement de dose n'est nécessaire lorsque le pitolisant est administré avec les traitements actuels des symptômes du SAHOS.

Le pitolisant diminue de 0,3 fois l'exposition à l'olanzapine.

Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste du SAHOS et des risques cardiovasculaires. Le SAHOS doit être réévalué annuellement.

Ozawade n'est pas un traitement de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients présentant un SAHOS. Le traitement primaire du SAHOS doit être maintenu ou régulièrement reproposé chez les patients n'ayant pas toléré le traitement primaire.

Posologie

Ozawade doit être utilisé à la dose efficace la plus faible, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose thérapeutique optimale doit être atteinte par palier, sans dépasser la dose de 18 mg/jour :

·         1ère semaine : posologie initiale de 4,5 mg (1 comprimé à 4,5 mg) par jour.

·         2ème semaine : la posologie peut être augmentée à 9 mg (2 comprimés à 4,5 mg) par jour.

·         3ème semaine : la posologie peut être augmentée à 18 mg (1 comprimé à 18 mg) par jour ou diminuée à 4,5 mg (1 comprimé à 4,5 mg) par jour.

La dose peut ensuite être diminuée (jusqu'à 4,5 mg par jour) à tout moment ou augmentée (jusqu'à 18 ou 36 mg par jour) selon l'évaluation du médecin et la réponse du patient.

La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin au cours du petit-déjeuner et avant midi.

Maintien de l'efficacité

Les données d'efficacité à long terme étant limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), le maintien de l'efficacité du traitement doit être évalué régulièrement par le médecin.

Populations particulières

Patients âgés

Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. Par conséquent, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle.

Des cas d'insomnie ont été signalés à une fréquence plus élevée chez les patients âgées et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose maximale quotidienne ne doit pas dépasser 18 mg.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), deux semaines après l'instauration du traitement, la dose quotidienne peut être augmentée sans excéder une dose maximale de 18 mg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le pitolisant est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Contre-indications).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Ozawade chez les enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Il n'est pas justifié d'utiliser Ozawade dans la population pédiatrique.

Phénotype des métaboliseurs du CYP2D6

Par rapport aux métaboliseurs extensifs (normaux) du CYP2D6, on observe chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 une plus grande exposition systémique (jusqu'à 3 fois) et chez les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 une exposition plus faible (de 0,8 fois). Aucune différence d'exposition systémique n'est observée entre les métaboliseurs extensifs (normaux) et intermédiaires du CYP2D6. Le schéma de titration par palier devra tenir compte de cette exposition plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, et un ajustement posologique chez les patients dont le génotype du CYP2D6 est connu peut être envisagé en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

De plus, aucune recommandation posologique ne peut actuellement être donnée pour les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 prenant un inducteur du CYP3A, car la pharmacocinétique est actuellement inconnue dans cette sous-population.

Mode d'administration

Voie orale.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage en pitolisant peuvent comporter des céphalées, une insomnie, une irritabilité, des nausées et des douleurs abdominales.

Prise en charge

En cas de surdosage, il est recommandé d'hospitaliser le patient et de surveiller ses fonctions vitales. Aucun antidote spécifique n'a été identifié.
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC: N07XX11

Mécanisme d’action

Le pitolisant est un antagoniste/agoniste inverse, actif par voie orale du récepteur H3 de l’histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l’activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d’éveil majeur dont les projections s’étendent sur l’ensemble du cerveau. Le pitolisant module également divers systèmes de neurotransmetteurs, augmentant la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du pitolisant dans le traitement de la somnolence diurne excessive (SDE) chez les patients souffrant d’un syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) a été étudiée dans deux études cliniques principales : HAROSA I et HAROSA II.

HAROSA I a étudié l'efficacité et la tolérance du pitolisant dans le traitement de la somnolence diurne excessive chez les patients atteints d’un syndrome d'apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS), et traités par Pression Positive Continue (PPC), se plaignant toujours de somnolence diurne excessive (SDE). Il s'agissait d'une étude prospective, multicentrique, randomisée et en double aveugle, comparant le pitolisant au placebo, avec une phase de 12 semaines en double aveugle. 244 patients ont été analysés (183 pour le pitolisant, 61 pour le placebo), dont 83% d'hommes. Les patients étaient âgés en moyenne de 53 ans et 12% avaient plus de 65 ans. Les patients présentaient une somnolence diurne excessive (un score sur l'échelle de somnolence d'Epworth [ESS] supérieur ou égal à 12). Ils étaient traités par PPC depuis au moins 3 mois et se plaignaient toujours de somnolence diurne excessive malgré les efforts déployés au préalable pour obtenir un traitement par PPC efficace.

Le critère principal était la variation du score sur l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) entre le début et la fin du traitement. Pendant la phase en double aveugle, la dose maximale prescrite était de 18 mg pour 79,8 % des patients du groupe de traitement actif et pour 88,5 % des patients du groupe placebo. La dose maximale était atteinte après une période de trois semaines de titrage, en commençant par 4,5 mg.

Au cours de la période de traitement de 12 semaines, une amélioration significative de l’ESS par rapport au placebo a été rapportée avec le pitolisant (tableau 1).

Tableau 1 : résumé des résultats d'efficacité après 12 semaines dans HAROSA I

Paramètres Groupe traitement (n) Score de base (à V2) Score final (à V6) Changement Différence par rapport au placebo IC 95% P-value
ESS (SD) Placebo (61) 14,6 (2,8) 12,1 (6,4) -2,75 2,6 [-3,9;-1,4] P<0,001
Pitolisant (183) 14,9 (2,7) 9 (4,8) -5,52

Figure 1 Modifications du score de l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) dans l'étude P09-08 - Phase en double aveugle - Population en ITT (N = 244)
HAROSA II a étudié l'efficacité et la tolérance du pitolisant dans le traitement de la somnolence diurne excessive chez les patients atteints d’un syndrome d'apnées-hypopnées obstructives (SAHOS) refusant le traitement par Pression Positive Continue (PPC). Il s'agissait d'une étude prospective, multicentrique, randomisée et en double aveugle, comparant le pitolisant à un placebo, avec une phase de 12 semaines en double aveugle suivie d'une phase d'extension ouverte de 40 semaines. 268 patients ont été analysés (201 pour le pitolisant, 67 pour le placebo) dont 75% d'hommes. Les patients étaient âgés en moyenne de 52 ans et 12% avaient plus de 65 ans. Les patients avaient un score sur l'échelle de somnolence d'Epworth [ESS] supérieur ou égal à 12 et refusaient d'être traités par PPC, et se plaignaient toujours de somnolence diurne excessive.

Le critère principal était la variation du score de l'échelle d'Epworth (ESS) entre le début et la fin du traitement. Pendant la phase en double aveugle, la dose maximale prescrite était de 18 mg pour 82,5 % des patients du groupe de traitement actif et pour 86,6 % des patients du groupe placebo.

Au cours de la période de traitement de 12 semaines, une amélioration significative de l’ESS par rapport au placebo a été rapportée avec le pitolisant (Modèle ANCOVA ajusté pour ESS et IMC à V2 et centre d'étude comme effet aléatoire) (tableau 2).

Tableau 2 : résumé des résultats de l'efficacité après 12 semaines dans HAROSA II

Paramètres Groupe traitement (n) Score de base (à V2) Score final (à V6) Changement Différence par rapport au placebo IC 95% P-value
ESS (SD) Placebo (67) 15,7 (3,6) 12,2 (6,1) -3,6 -2,8 [-4,0;-1,5] P<0,001
Pitolisant (201) 15,7 (3,1) 9,1 (4,7) -6,3

Figure 2 Modifications du score de l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) dans l'étude P09-09 - Phase en double aveugle - Population en ITT (N = 268)



Dans une analyse approfondie, les deux études HAROSA ont été comparées et combinées, montrant des améliorations significatives du pitolisant par rapport au placebo sur les principaux paramètres (test OSleR, Echelle de fatigue Pichot et CGI).

Tableau 3 : Principaux résultats d’efficacité dans l’analyse combinée HAROSA I – HAROSA II


 Moyenne 95% IC p
Test OSleR (1) 1,18
 1,02; 1,35 P=0,022
Echelle de fatigue Pichot (2) -1,27
 -2,30; -0,23 P=0,017
CGI (3) -0,63
 -0,84; -0,47 P<0,001
1) ratio moyen pitolisant/placebo
2) effet traitement
3) différence pitolisant-placebo

Données en ouvert
Les patients qui ont participé à la période en double aveugle de 12 semaines des études HAROSA I et HAROSA II ont pu participer à la phase en ouvert de 40 semaines. L'objectif principal de la phase en ouvert était l’évaluation de la tolérance et l'efficacité à long terme du pitolisant jusqu'à 18 mg/jour. Le maintien de l'effet du pitolisant dans la somnolence diurne excessive chez les patients atteints de SAHOS n'a pas été établi dans des études en double aveugle et contrôlés versus placebo. Dans l’étude HAROSA I, 1,5% des patients ont interrompu leur participation à l'étude pendant la phase en ouvert, en raison d'un manque d'efficacité et 4,0% en raison d'événements indésirables. Dans l’étude HAROSA II, 1,3% des patients ont interrompu leur participation à l'étude pendant la phase en ouvert en raison d'un manque d'efficacité et 2,5% en raison d'événements indésirables.

HAROSA III était une étude prospective, randomisée, en double aveugle (12 semaines), contrôlée par placebo, menée auprès de 361 patients atteints d’un syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Les sujets se plaignaient de SDE malgré un traitement par PPC ou souffraient de SDE en ayant refusé le traitement par PPC. Les sujets ont été randomisés pour recevoir du pitolisant (n = 242) ou un placebo (n = 119). La dose de pitolisant a été augmentée de 9 à 18 mg, puis, en fonction de la réponse du patient, soit elle est restée stable, soit elle a été augmentée à 36 mg, soit elle a été réduite à 9 mg. Les sujets sont restés à une dose stable pendant 9 semaines. Le critère d’efficacité principal était la variation par rapport à la valeur initiale du score de l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS) à la fin du traitement. Sous pitolisant (36 mg une fois par jour), le score ESS a été amélioré de 14,5 points à 9,3 points, tandis que sous placebo il a été amélioré de 14,0 points à 11,8 points. La différence était de 2,6 points (p<0,001). L’amélioration de l’EDS évaluée par le score ESS est du même ordre de grandeur que celle observée dans les autres essais menés chez des patients atteints de SAHOS. Aucune différence de réponse n’a été observée entre les sujets traités par PPC et les sujets refusant la PPC.

Population pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ozawade dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique chez des patients souffrant d’un syndrome d'apnées-hypopnées obstructives (SAHOS) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L'exposition au pitolisant a été évaluée chez des volontaires sains lors d'études menées chez plus de 200 sujets qui ont reçu des doses de pitolisant par administration unique allant jusqu'à 216 mg et pendant des durées allant jusqu'à 28 jours.

Absorption
Le pitolisant est bien et rapidement absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte environ trois heures après l'administration. La Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre (moyenne géométrique, CV%) de la dose thérapeutique (18 mg) sont respectivement de 35,5 ng/mL (59,2%) et 378 ng.h/mL (86,3%).
Lors d'administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint après 5 à 6 jours d'administration, ce qui entraîne une augmentation du taux sérique d'environ 2 fois. La variabilité interindividuelle est plutôt élevée (Geom CV% de 59,2 et 86,3 pour la Cmax et l'ASC0-24h respectivement), certains volontaires montrant un profil élevé aberrant (sans problèmes de tolérance).
La pharmacocinétique du pitolisant n'est pas influencée par la prise alimentaire concomitante.

Distribution
Le pitolisant est fortement lié aux protéines sériques (91,4-95,2 %) et montre une distribution pratiquement égale entre les globules rouges et le plasma.
Le pitolisant est largement distribué avec un volume apparent de distribution de 5-10 L/kg.

Biotransformation
Le métabolisme du pitolisant chez l'homme est bien caractérisé et représente la principale voie d'élimination. Les principaux métabolites non conjugués sont des formes clivées de pitolisant conduisant à des métabolites majeurs inactifs de type acide carboxylique, dont trois sont majeurs et dans une moindre mesure cinq dérivés hydroxylés/N-oxydés dans plusieurs positions, trouvés dans l'urine et le sérum. En combinant la contribution de l'enzyme déterminée in vitro avec l'exposition des principaux métabolites identifiés dans l'étude du bilan de masse, la contribution globale estimée des enzymes CYP dans le métabolisme pitolisant est de 60% pour le CYP2D6 et d'environ 30% pour le CYP3A4/3A5 lorsque le phénotype du CYP2D6 est de type métaboliseur extensif (normal). Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant deux conjugués à la glycine de métabolites de type acide carboxylique du pitolisant et un glucuronide d'un métabolite cétonique et monohydroxylé-désaturé du pitolisant.

Inhibition/Induction
Sur les microsomes hépatiques, le pitolisant et ses principaux métabolites n'inhibent pas significativement les activités des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ou CYP3A4 et des isoformes d'uridine diphosphate glucuronosyl transférases UGT1AT1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 and UGT2B7 jusqu'à des concentrations de 13,3 µM, un niveau considérablement plus élevé que les niveaux atteints avec la dose thérapeutique. Le pitolisant est un inhibiteur du CYP2D6 de puissance modérée (CI50 = 2,6 µM).
D'après les données in vitro, le pitolisant et ses principaux métabolites peuvent induire le CYP3A4 et le CYP2B6 à des concentrations thérapeutiques et, par extrapolation, le CYP2C, les UGT et la P-gp.

Une étude clinique a été menée pour évaluer l'effet du pitolisant sur le CYP3A4 et le CYP2B6 en utilisant le midazolam et le bupropion comme substrat modèle du CYP3A4 et du CYP2B6, respectivement. Le pitolisant n'affecte pas la pharmacocinétique du bupropion et n'est donc pas un inducteur du CYP2B6 ou du CYP1A2 et doit être considéré comme un inducteur limite/faible du CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Des études in vitro montrent que le pitolisant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine P) humaine et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le pitolisant n'est pas un substrat des OATP1B1 et OATP1B3. Le pitolisant n'est pas un inhibiteur important des OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2K à la concentration testée. Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50% envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à la concentration de 1,33 µM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Élimination
La demi-vie plasmatique du pitolisant est de 10 à 12 heures.
L'élimination est principalement urinaire (environ 90 %) sous la forme de métabolites pharmacologiquement inactifs non conjugués et de métabolites conjugués à la glycine et glucuronide. Une faible fraction (2,3 %) est retrouvée dans les fèces,

Linéarité/non-linéarité

Une évaluation croisée des données à dose unique montre que les expositions au pitolisant augmentent proportionnellement avec des doses comprises entre 18 et 216 mg de pitolisant, mais légèrement plus que proportionnellement à la dose pour des doses cliniques de 4,5 à 18 mg.

Populations particulières
Il est peu probable qu'il y ait des différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique du pitolisant en raison du sexe. Le pitolisant n'a pas été étudié chez la population obèse avec un IMC> 40 kg / m2.

Patients âgés
Les paramètres pharmacocinétiques du pitolisant ne sont pas modifiés entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans. Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. En conséquence, la posologie devra être ajustée en fonction du statut de la fonction rénale et hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale
Chez des patients insuffisants rénaux (stade 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques, soit une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 89 ml/min), il a été observé une augmentation d'un facteur de 2,5 de la Cmax et l'ASC (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le mécanisme sous- jacent est inconnu.

Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC a augmenté d'un facteur 1,4 tandis que la Cmax est restée inchangée, par rapport aux volontaires sains normaux.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC a augmenté d'un facteur 2,4, tandis que la Cmax est restée inchangée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas encore été évaluée.

Race
Toutes les études ont été réalisées principalement chez des Caucasiens (Caucasiens = 270; Noirs = 38; Asiatiques = 20; Autres = 3). Sur la base des données fournies par le demandeur, l'exposition semble être similaire entre les différentes races.

Phénotypes du CYP2D6 et polymorphisme du CYP3A
L'exposition au pitolisant était plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 après une dose unique et à l'état d'équilibre. La Cmax et l'ASC(0-tau) étaient environ 2,7 fois et 3,2 fois supérieures au jour 1 et 2,1 fois et 2,4 fois supérieures au jour 7. La demi-vie sérique du pitolisant était plus longue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs extensifs (normaux).

Chez les sujets métaboliseurs intermédiaires, extensifs (normaux) ou ultra-rapides du CYP2D6, le CYP2D6 est la principale enzyme impliquée dans la biotransformation du pitolisant, le CYP3A est impliqué dans une moindre mesure et le polymorphisme génétique du CYP3A4 et du CYP3A5 est peu susceptible d'avoir un effet significatif sur la pharmacocinétique du pitolisant.
Chez ces sujets, les inhibiteurs du CYP2D6 auront un effet sur la pharmacocinétique du pitolisant, et pas les inhibiteurs du CYP3A. Chez les sujets métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6, les inducteurs du CYP3A peuvent conduire à une élimination encore plus rapide du pitolisant et à des expositions plus faibles par rapport aux autres sous-groupes. Cela peut entraîner des expositions inférieures aux concentrations thérapeutiques.

Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2D6 ou métaboliseurs intermédiaires, extensifs ou ultra- rapides du CYP2D6 prenant des inducteurs du CYP3A, le CYP3A est significativement impliqué dans la biotransformation du pitolisant et le CYP2D6 est impliqué dans une moindre mesure. Ce n'est que dans ces conditions que les polymorphismes génétiques des CYP3A4 et 3A5 peuvent avoir un effet significatif sur la pharmacocinétique du pitolisant.

Chez les sujets qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6, les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A auront un effet bien moindre sur la pharmacocinétique du pitolisant et des inhibiteurs du CYP2D6.
Chez les sujets métaboliseurs intermédiaires, extensifs ou ultra-rapides du CYP2D6 prenant un inducteur du CYP3A, un inhibiteur du CYP3A entraînera une diminution de la contribution du CYP3A au métabolisme global. Cependant, l'exposition est très probablement similaire à celle des sujets qui ne prennent pas d'inducteur du CYP3A. Ainsi, dans cette sous-population, il est peu probable que l'inhibition du CYP3A affecte la pharmacocinétique du pitolisant.

Le pitolisant a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients présentant une somnolence anormale recevant du pitolisant doivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal. Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patients prenant du pitolisant, il convient de réévaluer périodiquement le niveau de somnolence et le cas échéant, de recommander aux patients d'éviter de conduire ou d'effectuer d'autres activités potentiellement dangereuses.

Chez le rat, des épisodes de convulsions transitoires réversibles sont survenus à Tmax et pourraient être imputables à un métabolite abondant chez cette espèce mais non chez l'homme. Chez le singe et aux plus fortes doses, des signes cliniques transitoires liés au système nerveux central, dont des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés. Aux plus fortes doses, les rats ont présenté des modifications histopathologiques limitées dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glandes surrénales et poumons).

Le pitolisant bloque le canal hERG avec une CI50 dépassant les concentrations thérapeutiques et induit un faible allongement du QTc chez le chien.

Des études précliniques réalisées chez la souris, le singe et le rat ont évalué la dépendance et le potentiel addictogène. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée des études de tolérance, dépendance et d'auto-administration.

Le pitolisant ne présente aucun effet génotoxique ni cancérogène.

Un effet tératogène du pitolisant a été observé à des doses toxiques maternelles (marge de sécurité pour la tératogenèse de 7,3 et 2,6 chez le rat et le lapin, respectivement). À fortes doses, le pitolisant a entrainé des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une diminution de la motilité, sans effet significatif sur les indices de fertilité chez les rats mâles ; le pitolisant a également entraîné une diminution du pourcentage d'embryons vivants et une augmentation des pertes post-implantatoires chez les rats femelles (marge de sécurité de 2,3). Le pitolisant a entraîné un retard de développement post-natal (marge de sécurité de 2,3).

Le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont secrétés dans le lait maternel chez l'animal.

Etudes de toxicité juvénile
Les études de toxicité juvénile chez le rat ont indiqué que l'administration de fortes doses de pitolisant avait induit une mortalité liée à la dose et des épisodes de convulsions qui pourraient être attribuables à un métabolite abondant chez le rat mais non chez l'homme.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux médecins exerçant dans les centres du sommeil.
Prescription réservée aux spécialistes et services PNEUMOLOGIE.
Prescription réservée aux titulaires de la Formation Spécialisée Transversale Sommeil.

Renouvellement non restreint.

 

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 24/06/2022) :

La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est :

L'amélioration de l'éveil et de réduction la somnolence diurne excessive (SDE) chez les patients présentant un SAHOS modéré à sévère et étant :

- soit observant à un traitement primaire du SAHOS tel que la pression positive continue (PPC) et dont la somnolence n'a pas été traitée de façon satisfaisante ;

- soit intolérants à ce traitement.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé rond, blanc, biconvexe, de 7,5 mm de diamètre, marqué « 20 » sur une face.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon à vis inviolable à fermeture de sécurité enfant en polypropylène muni d'un dessicant (gel de silice).

Flacon de 30 comprimés.


Chaque comprimé contient 17,8 mg de pitolisant sous forme de chlorhydrate de pitolisant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460)
Crospovidone type A (E1202)
Talc (E553b)
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre (E551)

Pelliculage

Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)